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肝癌，堪称中的 “沉默杀手”——WHO 数据显示，全球每年新增 84.1 万肝癌病例，就有 78.2 万人因它离世，死亡率几乎追平发病率。更可怕的是，它早期几乎没症状，等确诊时大多已到晚期，手术、肝移植这些根治手段基本用不上。目前的靶向药（如仑伐替尼）和免疫治疗（如抗 PD-1），对很多患者来说只是 “缓兵之计”，尤其是那些由代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，也就是常说的非酒精性脂肪肝）发展来的肝癌患者，治疗选择少得可怜，往往确诊后没多久就面临生命终点。
不过最近，
Journal of Hepatology上发表的一项研究给晚期患者带来了新希望——来自香港大学李嘉诚医学院的团队发现，咱们常用的降胆固醇药 “阿托伐他汀（atorvastatin）”，居然能 “跨界” 对抗肝癌！更关键的是，它不仅能直接攻击肝癌细胞，还能和现有治疗联用，让疗效翻倍，连最难治的 MASLD 相关肝癌都能搞定
这篇题为 “
Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification” 的研究，首次揭开了阿托伐他汀抗癌的秘密：它能切断肝癌细胞的 “代谢补给线”——甲羟戊酸途径，让癌细胞失去抵抗 “铁死亡” 的能力，最终 “自我毁灭”
要理解这个机制，得先搞清楚肝癌细胞的 “生存套路”。铁死亡（ferroptosis）是一种特殊的细胞死亡方式，癌细胞会因为细胞膜上的脂质过度氧化而 “崩溃”，但它们有两条 “防护盾” 来抵抗这种死亡：一条是谷胱甘肽 / GPX4 途径，另一条是辅酶 Q10（CoQ10）/FSP1 途径。
而甲羟戊酸途径，就是癌细胞合成这两条 “防护盾” 的关键——这条途径里的 MVD 酶（甲羟戊酸二磷酸脱羧酶）会产生一种叫 IPP 的代谢物，IPP 既能作为原料合成 CoQ10，又能修饰硒代半胱氨酸-tRNA（Sec-tRNA [Ser] Sec），帮着合成 GPX4 这种抗铁死亡的关键蛋白。简单说，甲羟戊酸途径就是肝癌细胞的 “生存命脉”，尤其是 MASLD 相关肝癌细胞，对这条途径更依赖。
研究团队先在人类肝癌样本中找到了突破口：他们发现，MVD 在肝癌组织中的表达量比正常肝组织高很多，而且 MVD 表达越高，患者的生存期越短。进一步研究还发现，癌细胞里的 NRF2 蛋白（一种调控氧化应激的关键蛋白）会直接 “激活” MVD 的合成，让甲羟戊酸途径更活跃，帮癌细胞 “加固” 防护盾。
为了验证这条途径的重要性，研究人员用基因编辑技术敲除了肝癌细胞中的 TRSP（负责合成硒代半胱氨酸-tRNA 的基因）或 TRIT1（负责修饰 tRNA 的基因），结果发现，癌细胞没法合成 GPX4 了，很快就因为铁死亡而大量死亡，连转移能力都大大下降——在动物模型中，敲除这些基因的肝癌几乎没法在肺部形成转移灶。
既然 MVD 这么关键，那阻断它会怎么样？研究团队用了一种叫 6-FMEV 的 MVD 抑制剂，结果很惊喜：它能显著降低癌细胞中 IPP 和 CoQ10 的含量，还能阻止硒代半胱氨酸-tRNA 的修饰，让 GPX4 的合成 “断供”。这样一来，癌细胞的两条 “防护盾” 全破了，脂质氧化越来越严重，最终被铁死亡 “消灭”。在动物实验里，给患肝癌的小鼠注射 6-FMEV，不仅原发肿瘤长得慢了，连肺部转移都少了很多；就算是吃高脂肪饲料诱导的 MASLD 相关肝癌模型，6-FMEV 也能有效抑制肿瘤生长，而且小鼠体重、肝功能都没受影响，安全性很好。
6-FMEV与TKIs协同抑制肝癌
更让人兴奋的是，研究团队还发现了“老药新用” 的可能——阿托伐他汀。这种药原本是通过抑制甲羟戊酸途径上游的 HMGCR 酶来降胆固醇，没想到它对肝癌也有效：和 6-FMEV 一样，阿托伐他汀能让肝癌细胞里的 IPP、CoQ10 含量下降，GPX4 合成减少，最终诱导铁死亡。在动物模型中，单独给小鼠吃阿托伐他汀，能让肿瘤生长减少 33%；如果和抗 PD-1 免疫药联用，肿瘤重量直接减少近一半（45%）；要是和靶向药仑伐替尼（一种酪氨酸激酶抑制剂，TKIs）一起用，效果更惊人——肿瘤缩小了 58%，而且即使是 MASLD 相关肝癌，这种联合方案也照样有效。
“肝癌细胞特别擅长‘找活路’，而甲羟戊酸途径就是它们的关键‘防御工事’。” 研究负责人 Carmen Wong Chak-Lui 教授解释道，“阿托伐他汀能直接拆了这个工事，让癌细胞失去抵抗铁死亡的能力；更妙的是，它还能和现有治疗‘打配合’，既增强疗效，又不用额外承担太多副作用——毕竟阿托伐他汀已经用了几十年，安全性有目共睹。”
这项研究的意义远不止 “发现一种新疗法”：对患者来说，阿托伐他汀价格便宜、容易获取，不用等新药研发；对临床医生来说，它为晚期肝癌，尤其是 MASLD 相关肝癌，提供了全新的联合治疗思路；而对科研领域来说，它首次揭示了甲羟戊酸途径、CoQ10 合成和硒蛋白翻译之间的 “三角关系”，为后续研究打下了基础。
目前，研究团队已经计划推进临床试验，希望尽快把这种疗法带给患者。如果成功，这种 “旧药新用” 的策略，不仅能节省新药研发的时间和成本，更能给那些曾经 “无药可医” 的肝癌患者，尤其是脂肪肝相关肝癌患者，递上一把对抗癌症的 “新武器”！
参考资料：
[1]Yiling Chen,Derek Lee,Kenneth Kin-Leung Kwan, et al. Mevalonate pathway promotes liver cancer by suppressing ferroptosis through CoQ10 production and selenocysteine-tRNA modification, Journal of Hepatology (2025). DOI:10.1016/j.jhep.2025.06.034
来源 | 生物谷
撰文 | 生物谷
编辑 | 木白
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